在以前，許多化療藥物并沒有特異性的神經(jīng)系統(tǒng)毒性，這主要是由于這些藥物在設(shè)計(jì)上是用來殺滅散布在相對(duì)休眠的神經(jīng)組織中的活躍的生長(zhǎng)細(xì)胞;更重要的是由于許多藥物不能透過完整的血-腦屏障，從而保護(hù)大腦免受藥物的毒性作用。近年來，由于化學(xué)藥物的新進(jìn)展以及新的給藥途徑，使得神經(jīng)毒性增加，并且的確可導(dǎo)致大腦損傷，甚至死亡。化療方法有時(shí)不僅不能幫助患者延長(zhǎng)生命，反而發(fā)生更多的大腦損傷，因此化療藥物的神經(jīng)毒性越發(fā)引起臨床醫(yī)師的關(guān)注。

　　烷化劑

　　經(jīng)典的烷化劑與DNA鏈中的嘧啶和嘌呤結(jié)合，阻止DNA鏈的復(fù)制和/或精確轉(zhuǎn)錄，從而殺滅細(xì)胞。氮芥(N H2)是首個(gè)烷化劑類藥物，后逐漸被其他藥物代替，如環(huán)磷酰胺。通常情況下，烷化劑類抗腫瘤無神經(jīng)毒性作用，個(gè)別神經(jīng)毒性病例可能與非常規(guī)的劑量或給藥途徑有關(guān)。氮芥嚴(yán)重的神經(jīng)毒性表現(xiàn)為意識(shí)混亂、定向障礙、頭痛、幻聽、幻視、嗜睡、震顫、截癱、癲癇、眩暈等，可發(fā)生于靜脈給藥后0至34天(平均4天)，劑量在0.3~2mg/kg之間，病程持續(xù)1 ~76天(平均14天)。劑量增加可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度增加。尸檢未發(fā)現(xiàn)有神經(jīng)元變性和白質(zhì)、灰質(zhì)神經(jīng)膠質(zhì)病變。

　　另外一組作用機(jī)理與烷化劑相似的藥品是亞硝(基)脲，是治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的主要化療藥物。亞硝(基)脲的主要毒性作用是骨髓抑制和肺、肝、腎功能障礙。常規(guī)劑量下一般不發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用，但有研究報(bào)告高劑量或/ 和聯(lián)合放療，可能會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的腦損傷，如神經(jīng)元缺失、神經(jīng)膠質(zhì)增生、腫瘤遠(yuǎn)處組織壞死等。高劑量卡莫司汀與順鉑聯(lián)合化療，甚至可發(fā)生雙側(cè)視網(wǎng)膜動(dòng)脈分支閉塞、雙眼失明以及累及下肢的腰骶部脊髓病變等。

　　甲氨蝶呤

　　甲氨蝶呤是一類具有抗代謝特性的化學(xué)藥品，通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制二葉酸還原酶，阻斷后者催化葉酸轉(zhuǎn)化成四氫葉酸，從而干擾胸腺嘧啶脫氧核酸和嘌呤的合成，抑制DNA合成及細(xì)胞增殖，并在一定程度上影響蛋白質(zhì)及RNA的合成。由于甲氨蝶呤可特異性的作用于細(xì)胞周期(S期)，故對(duì)細(xì)胞增殖較快的組織，如腫瘤、骨髓、上皮細(xì)胞或胚胎細(xì)胞較為敏感。

　　常規(guī)低劑量全身給藥時(shí)，甲氨蝶呤無中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。只有在治療或預(yù)防腦膜白血病，對(duì)白血病患兒鞘內(nèi)給藥時(shí)，可能會(huì)產(chǎn)生一過性或永久性神經(jīng)毒性作用。無菌性腦膜炎是鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤后最常見的一過性并發(fā)癥，可表現(xiàn)為假性腦膜炎、頭痛、惡心、嘔吐，并常伴有腦脊液淋巴細(xì)胞中等度增加。這些癥狀常發(fā)生于給藥后6～12小時(shí)并持續(xù)2~3天，而且再次鞘內(nèi)注射時(shí)一般不會(huì)再次發(fā)生。

　　腦白質(zhì)病是甲氨蝶呤給藥后比較重大的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性并發(fā)癥，常發(fā)生于四種臨床情況：1)急性成淋巴細(xì)胞性白血病患者，同時(shí)接受預(yù)防性或治療性顱內(nèi)或顱脊髓的放療和甲氨蝶呤治療;2)原發(fā)性大腦腫瘤的患者接受放療和鞘內(nèi)、腦室內(nèi)甲氨蝶呤或高劑量靜脈甲氨蝶呤治療;3)患有腦膜轉(zhuǎn)移癌的患者接受顱內(nèi)或顱脊髓放療和鞘內(nèi)甲氨蝶呤治療;4)無中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的骨肉瘤患者單純接受高劑量甲氨蝶呤治療。

　　腦白質(zhì)病的主要臨床表現(xiàn)為漸進(jìn)性的神經(jīng)功能損傷，包括癡呆、發(fā)音困難、共濟(jì)失調(diào)、癱瘓，比較嚴(yán)重的病例還可出現(xiàn)癲癇、昏迷，甚至死亡。

　　高劑量靜脈和鞘內(nèi)甲氨蝶呤給藥均與脫髓鞘、腦白質(zhì)壞死、少突膠質(zhì)細(xì)胞缺失、軸索腫脹、腦軟化、腦白質(zhì)萎縮有關(guān)。有文獻(xiàn)顯示甲氨蝶呤引發(fā)的神經(jīng)毒性兒童患者膽堿-肌苷比率降低，這可能與髓磷脂代謝紊亂或糖代謝受抑制有關(guān)。甲氨蝶呤還可引起高半胱氨酸相對(duì)過量。高半胱氨酸過剩是葉酸缺乏的副產(chǎn)物，可導(dǎo)致小靜脈病變。